Professeur assistant de gestion à l’université de Ouagadougou de 1987 à 1989, Zéphirin Diabré rejoint le secteur privé comme directeur des relations humaines de la Société burkinabé de brasseries du Burkina (Sobbra) au sein du groupe français Castel de 1989 à 1992. Il est élu député cette année-là à l’Assemblée nationale sous l’étiquette de l’Organisation pour la démocratie populaire/Mouvement du travail (ODP/MT), le parti du président Blaise Compaoré.
Un mois plus tard, il est nommé ministre de l’Industrie, du Commerce et des Mines dans le gouvernement du Premier ministre Youssouf Ouédraogo.
En 1997, il rejoint l’université Harvard et travaille comme enseignant-chercheur auprès de Jeffrey Sachs, principalement sur le devenir des économies africaines. Le 15 janvier 1999, il est nommé directeur général adjoint du Programme des Nations unies pour le développement (PNUD) par Kofi Annan, alors secrétaire général des Nations unies.
En février 2006, Zéphirin Diabré rejoint le groupe AREVA pour y occuper les fonctions de président, Afrique et Moyen Orient et conseiller pour les affaires internationales auprès de la présidente, Anne Lauvergeon. Il préside aussi un groupe de réflexion sur les matières premières au sein du Medef. En 2011, il quitte le groupe pour s’installer comme consultant international dans le domaine du financement minier.
Il appartient au Conseil de surveillance et d’évaluation de la Fondation pour l’innovation politique.